如果時間倒退到2021年12月1日，彼時的萬春醫(yī)藥收到的不是普那布林的“上市駁回”回復(fù)函，而是“上市獲批”回復(fù)函，那如今的萬春醫(yī)藥市值或許不會跌至1億美元以下，年報(bào)數(shù)據(jù)或許也會更漂亮些可惜，并沒有如果。

智通財(cái)經(jīng)APP觀察到，4月14日美股盤前，萬春醫(yī)藥(BYSI.US)公布了其2021年Q4季度及全年業(yè)績。財(cái)報(bào)顯示，公司全年?duì)I收為135.1萬美元，歸屬于公司凈虧損為6420萬美元。截至2021年12月31日，公司持有的現(xiàn)金、現(xiàn)金等價物和短期投資為7240萬美元。

對于一家未盈利的生物醫(yī)藥企業(yè)而言，萬春醫(yī)藥的這份年報(bào)僅從財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)上來看稍顯普通，但報(bào)告期內(nèi)發(fā)生的核心產(chǎn)品NDA遭拒事件，卻讓這份年報(bào)顯得格外重要：在創(chuàng)新藥產(chǎn)品融資窗口趨緊的當(dāng)下，一家NDA遭拒的出海創(chuàng)新藥企，還能走多遠(yuǎn)?

產(chǎn)品過硬，為何被拒?

對于萬春醫(yī)藥而言，核心產(chǎn)品普那布林NDA遭到美國FDA駁回，這件事在發(fā)生之前或許是“不可想象”的。原因便是，普那布林這款藥“足夠硬”。

智通財(cái)經(jīng)APP了解到，普那布林是由萬春醫(yī)藥研發(fā)的一種“first-in-class”鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF-H1)激活劑，可通過逆轉(zhuǎn)由化療藥物誘導(dǎo)的骨髓中嗜中性粒細(xì)胞的阻斷形成，維持中性粒細(xì)胞水平在正常范圍內(nèi)，達(dá)到早期保護(hù)骨髓中白細(xì)胞的作用，以一個不同于G-CSF(粒細(xì)胞集落刺激因子)的作用機(jī)制來減少早期CIN的發(fā)生。

去年9月，普那布林被美國FDA授予突破性療法認(rèn)定，并被中國國家藥監(jiān)局(NMPA)納入突破性治療品種。并且此前市場上普遍認(rèn)為，普那布林有望成為30年以來CIN領(lǐng)域重磅突破性治療品種。

然而去年12月1日，F(xiàn)DA的完全回復(fù)函(CRL)卻沒有給萬春醫(yī)藥帶來滿意的答復(fù)，而是駁回了普那布林的上市申請，理由是FDA認(rèn)為一個三期注冊臨床不能充分證明治療獲益，要求進(jìn)行第二項(xiàng)注冊臨床，以獲得充分證據(jù)支持CIN適應(yīng)癥的獲批。簡言之，F(xiàn)DA認(rèn)為單一注冊試驗(yàn)太單薄，無法顯示該藥的臨床益處。

根據(jù)FDA的要求，萬春醫(yī)藥接下來需要進(jìn)行第二次良好對照試驗(yàn)(well-controlled trial)以驗(yàn)證第一次試驗(yàn)中取得的療效。而這也從側(cè)面表明公司在CIN適應(yīng)癥研發(fā)和獲批方面已經(jīng)沒有捷徑可走。

而早在去年9月，Night Market Research也曾給過警示，稱FDA或不會通過普那布林的新藥申請。原因在于普那布林臨床Ⅲ期入組患者沒有體現(xiàn)多元化、入組不規(guī)范以及關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)不準(zhǔn)確。

據(jù)智通財(cái)經(jīng)APP了解，萬春醫(yī)藥在去年4月提交的報(bào)告中提到，普那布林的III期臨床入組患者中13%來自美國和澳大利亞，87%來自中國，且入組患者中僅有15%接受了PD-1的治療。由于2、3線NSCLC患者指的是在接受一線治療失敗后再使用二線三線治療方法的患者。因此，普那布林入組患者既體現(xiàn)多元化也不能代表當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)下的二三線NSCLC患者。

除此之外，萬春醫(yī)藥在披露普那布林在NSCLC臨床3期試驗(yàn)主要終點(diǎn)時，未披露實(shí)際值與中位OS值，僅披露了平均值和對數(shù)等級OS顯著性。

或許也正是因?yàn)橐陨显?，F(xiàn)DA對普那布林有效性產(chǎn)生了質(zhì)疑，也導(dǎo)致了最終的駁回決定。

結(jié)合近年來宏觀層面的因素，市場中也出現(xiàn)了“FDA針對中概醫(yī)藥股”的聲音，但據(jù)統(tǒng)計(jì)，從2021年3月1至2022年3月1日，被FDA拒絕批準(zhǔn)的產(chǎn)品已有17款，其中不乏默沙東、禮來等跨國企業(yè)的身影。例如，在去年8月和今年3月，F(xiàn)DA就先后駁回了阿斯利康關(guān)于羅沙司他和Fasenra的上市申請，其中拒絕Fasenra的理由是其三期試驗(yàn)OSTRO數(shù)據(jù)結(jié)果不夠具有說服力。

對于萬春醫(yī)藥來說，普那布林在III期臨床中出現(xiàn)的患者入組等問題是客觀存在的。但介于普那布林的激活免疫系統(tǒng)和升白機(jī)制明確，且FDA在CRL中也并未完全否定普那布林的數(shù)據(jù)結(jié)果，因此在后續(xù)申報(bào)中，公司針對性地改變臨床設(shè)計(jì)和申報(bào)策略，普那布林上市獲批只是時間問題。只是留給萬春醫(yī)藥的時間還夠嗎?

“卡脖子”的不是技術(shù)而是資金

核心產(chǎn)品NDA遭拒對于萬春醫(yī)藥而言，顯然是個“黑天鵝”事件。但讓公司頭疼的或許并不是后續(xù)的臨床和申報(bào)，而是公司即將面對的資金缺口。

財(cái)報(bào)顯示，截至2021年，萬春醫(yī)藥歸屬公司凈虧損達(dá)到6420萬美元，而造成公司凈虧損同比擴(kuò)大的原因在于公司當(dāng)期經(jīng)營虧損達(dá)到6624萬美元，其中研發(fā)投入達(dá)到3690萬美元。

與此同時，截至2021年12月31日，萬春醫(yī)藥持有的現(xiàn)金、現(xiàn)金等價物和短期投資僅為7240萬美元。投資者可以清晰看到，目前萬春醫(yī)藥現(xiàn)金儲備與年虧損額比率已低于2，雖然這并不意味著公司真實(shí)的存續(xù)支撐時間，但這個數(shù)值小于兩年，也絕對代表時間的緊迫性。

也正是對于公司可持續(xù)性發(fā)展?fàn)顩r產(chǎn)生質(zhì)疑，萬春醫(yī)藥股價從去年9月的28美元/股跌至如今的2美元/股，股價跌幅達(dá)到92.8%。

從目前來看，萬春醫(yī)藥即使做出最快的臨床設(shè)計(jì)，從完成最新一輪well-controlled trial到重新申報(bào)，其周期最短也要近1年時間，何況新一輪的申報(bào)結(jié)果同樣也是未知數(shù)。

因此，為了新一輪的臨床試驗(yàn)以及維持公司日常運(yùn)營，萬春醫(yī)藥在今年1月宣布計(jì)劃在美國裁員35%，包括將某些人員調(diào)到子公司，以此來節(jié)省成本，增加現(xiàn)金儲備。

在公告中，萬春醫(yī)藥還提到了未來針對普那布林3項(xiàng)臨床和監(jiān)管計(jì)劃：繼續(xù)推進(jìn)中美在預(yù)防化療引起的中性粒細(xì)胞減少適應(yīng)癥(CIN)中的進(jìn)程;中美非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的NDA申報(bào)和監(jiān)管流程;在多種癌癥三聯(lián)聯(lián)合IO治療中的免疫腫瘤學(xué)(IO)試驗(yàn)進(jìn)展。

現(xiàn)在的萬春醫(yī)藥無疑已是在與時間賽跑，但只要趕在資金消耗殆盡前實(shí)現(xiàn)普那布林的獲批上市，萬春醫(yī)藥依然擁有明朗的前景。

根據(jù)《柳葉刀》雜志統(tǒng)計(jì)，中國近年來年新發(fā)癌癥患者數(shù)量已達(dá)約450萬人，需要預(yù)防CIN的患者總體占比超10%。G-CSF是預(yù)防和治療CIN的標(biāo)準(zhǔn)療法，當(dāng)前尚無與普那布林作用機(jī)制相似的藥物在臨床研究中用于預(yù)防CIN。

在中國，預(yù)計(jì)2021年G-CSF市場規(guī)模約75億元，其中長效G-CSF(用于預(yù)防CIN)市場規(guī)模超50億人民幣。此外，中國年新發(fā)肺癌患者數(shù)量超80萬人，其中非小細(xì)胞肺癌患者占比超85%，當(dāng)前2/3線基因驅(qū)動陰性患者可選方案較少且療效有限，亟待創(chuàng)新療法。

作為這一賽道的FIC產(chǎn)品，普那布林目前的專利期可以到2036年，只要能在近年上市，該產(chǎn)品仍有10余年的專利保護(hù)優(yōu)勢，公司估值觸底反彈的可能依然存在。